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西地那非

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西地那非
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2019/9/1 11:51:12
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药物概述/西地那非

西地那非(英语:Sildenafil),又译昔多芬,是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物,一般以其商业用名Viagra?(中国大陆注册名万艾可?,台湾和香港注册名威而钢?)广为人知。不过相对于商品名西地那非在中国的俗名“伟哥”使用的更广泛,影响也更大。

由于辉瑞公司对西地那非享有专利权,因此该公司以西地那非的枸橼酸盐(柠檬酸盐)所制造的万艾可,是市面上*合法以西地那非作为主要成分的药物。

药理作用/西地那非

本品是治疗阴茎勃起功能障碍(ED)的口服药。它是西地那非的枸橼酸盐,一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。作用机制:阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高,使海绵体内平滑肌松弛,血液充盈。

人体反应/西地那非

阴茎

西地那非对阴茎勃起反应的作用:西地那非(Sildenafil,Viagra,万艾可)是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂,PDE5在阴茎海绵体中高度表达,而在其它组织中(包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌),表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5,增强一氧化氮(NO)-cGMP途径,升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛,使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。实验显示,药效可持续至4小时,但反应较2小时时弱。西地那非对心肌的反应:不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在PDE5,因而西地那非(PDE5抑制剂)无正性肌力作用,不能直接影响心肌收缩功能。

心脏

西地那非对心脏参数的影响:正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg,未发生有临床意义的心电图改变。8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下, 分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非,结果:静息状态下,患者的收缩和舒张压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房、肺动脉压、肺动脉楔压和心排出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量较健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg的平均峰值血药浓度高2~5倍,但患者运动时上述的血流动力学应答仍存在。

血压

西地那非对血压的反应:健康男性患者单剂口服西地那非100mg,导致卧位血压下降(平均*幅度8.4/5.5mmHg)服药后1-2小时血压下降最明显,服药后8小时与安慰剂组无差别。25mg、50mg、100mg西地那非对血压的影响相似,似与药物剂量和血药浓度无关。同时服用硝酸酯类药物的患者降压作用更大。低血压(90/50mmHg)和硝酸酯类或提供硝酸根的药物是应用西地那非的严格禁忌证。

用法用量/西地那非

对大多数患者,推荐剂量为50mg,在性活动前约1小时服用;但在性活动前0。5~4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性,剂量可增加至100毫克(*推荐剂量)或降低至25毫克。每日最多服用1次。

下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关:年龄65岁以上(增加40%)、肝脏受损(如肝硬化,增加80%)、重度肾损害(肌酐清除率﹤30ml/分,增加100%)、同时服用强效细胞色素P450 3A4抑制剂(酮康唑、伊曲康唑增加200%)、红霉素增加182%、saquinavir增加210%。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率,故这些患者的起始剂量以25mg为宜。

研究表明,HIV蛋白酶抑制剂Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高(AUC增加了11倍)。有鉴于此,建议服用Ritonavir的患者,每48小时内用药剂量最多不超过25mg。

注意事项/西地那非

特殊人群的药代动力学:老年人:健康老年志愿者(≥65岁)的西地那非清除率降低,游离血药浓度比年青健康志愿者(18-45岁)约高40%。

肾功能不全:有轻度(肌酐清除率等于50-80ml/分)和中度(肌酐清除率等于30-49ml/分)肾损害的志愿受试者单剂口服西地那非50mg的药代动力学没有改变。重度肾损害(肌酐清除率等于≤30ml/分)的志愿受试者,西地那非的清除率降低,与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比,药时曲线下面积(AUC)和Cmax几乎加倍。

肝功能不全:硬变(Child-Pugh分级A级和B级)志愿受试者的西地那非清除率降低,与同年龄组无肝损害的志愿者相比,AUC和Cmax分别增高84%和47%。因此,年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以25mg为宜。

以下患者慎用西地那非:阴茎解剖畸形(如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie氏病),易引起阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。其他治疗勃起功能障碍的方法与本品合用的安全性和有效性尚未研究,不推荐联合使用。在已有心血管危险因素存在时,用药后性活动有发生非致命性/致命性心脏事件的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状,须终止性活动。国外批准本品上市后,有少量勃起时间延长(超过4小时)和异常勃起(痛性勃起超过6小时)的报告。如持续勃起超过4小时,患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理,阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性勃起功能丧失。西地那非对性传播疾病无保护作用。

不良反应/西地那非

西地那非主要的不良反应来自于它对人体其他部位磷酸二酯酶的抑制作用。

西地那非常见的不良反应有:头晕、鼻塞、消化不良以及一过性的视觉异常,这种异常可能表现为蓝/绿颜色辨别异常、光感增强或视物模糊。以上这些不良反应大多是由于相关的平滑肌松弛造成的。

另外西地那非比较严重的不良反应还包括:卧位血压下降和心输出量下降,此外临床研究显示服用西地那非后进行性行为,发生心脏异常的几率增加,这包括心绞痛、头晕、恶心等症状,并有可能造成心源性猝死。

开发历史/西地那非

西地那非由美国辉瑞制药公司研发,最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌,达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。但是临床研究显示,西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期,作为一个心血管药物,西地那非的表现是令人失望的,无法成长成为一个成功的治疗药物。

1991年4月,西地那非的临床研究正式宣告失败,但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现,治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下,发现这一种药对病者的性生活有改善。

在经辉瑞高层许可后,研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究,并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可,成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。[1]

药物性状/西地那非

本品为蓝色菱形薄膜衣。
【药理作用】
本品是治疗阴茎勃起功能障碍(ED)的口服药。它是西地那非的枸橼酸盐,一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。作用机制:阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高,使海绵体内平滑肌松弛,血液充盈。
⒈药效学西地那非对阴茎勃起反应的作用:西地那非(Sildenafil,Viagra,万艾可)是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂,PDE5在阴茎海绵体中高度表达,而在其它组织中(包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌),表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5,增强一氧化氮(NO)-cGMP途径,升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛,使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。实验显示,药效可持续至4小时,但反应较2小时时弱。西地那非对心肌的反应:不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在PDE5,因而西地那非(PDE5抑制剂)无正性肌力作用,不能直接影响心肌收缩功能。
西地那非对心脏参数的影响:正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg,未发生有临床意义的心电图改变。8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下,分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非,结果:静息状态下,患者的收缩和舒张压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房、肺动脉压、肺动脉楔压和心排出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量较健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg的平均峰值血药浓度高2~5倍,但患者运动时上述的血流动力学应答仍存在。
西地那非对血压的反应:健康男性患者单剂口服西地那非100mg,导致卧位血压下降(平均*幅度8.4/5.5mmHg)服药后1-2小时血压下降最明显,服药后8小时与安慰剂组无差别。25mg、50mg、100mg西地那非对血压的影响相似,似与药物剂量和血药浓度无关。同时服用硝酸酯类药物的患者降压作用更大。低血压(90/50mmHg)和硝酸酯类或提供硝酸根的药物是应用西地那非的严格禁忌证。西地那非对血压的*作用发生在约给药后1小时,即与药物血浆峰值一致。因此,在西地那非的血浆药物峰值浓度时,性活动可能诱发心脏事件。虽然西地那非引起的低血压反应轻而短暂(一般4小时内血压回到基线),但西地那非和硝酸酯类间的相互作用可产生明显的和更长时间的血压降低。西地那非半衰期短,24小时内(约6个半衰期)可洗脱药物。美国心脏学院和美国心脏学会已明确指出24小时内使用过硝酸酯类药物者禁用西地那非。西地那非对视觉的影响:研究表明,服用2倍于*推荐剂量的药物时,本品对视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。可有一过性蓝/绿颜色辨别异常。无论单独使用或与阿司匹林合用,本品对人出血时间没有影响。体外实验中,本品增强硝普钠(NO供体)的抗人类血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔,肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用,但未进行过类似的人体研究。
健康志愿者单剂口服西地那非100mg后,精子的活动力和形态未受影响。
【药代动力学】
西地那非口服后吸收迅速,*生物利用度约40%。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主(细胞色素P450同功酶3A4途径),生成一有活性的代谢产物,其性质与西地那非近似,细胞色素P450同功酶3A4(CYP450 3A4)的强效抑制剂(如红霉素、酮康唑、伊曲康唑)以及细胞色素P450(CYP450)的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时,可能会导致西地那非血浆水平升高。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约4小时。空腹状态给予25~100mg时,约1小时内达*血浆浓度(Cmax)127~560ng/ml。西地那非或它的主要代谢产物N-去甲基代谢产物(N-desmethyl)对PDE5选择性强度约为50%,蛋白结合率为96%。在总西地那非*血浆浓度时,游离西地那非Cmax是22ng/ml。口服或静脉给药后,西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄(约为口服剂量的80%),一小部分从尿中排泄(约为口服剂量的13%)。
特殊人群的药代动力学:老年人:健康老年志愿者(≥65岁)的西地那非清除率降低,游离血药浓度比年青健康志愿者(18-45岁)约高40%。
肾功能不全:有轻度(肌酐清除率等于50-80ml/分)和中度(肌酐清除率等于30-49ml/分)肾损害的志愿受试者单剂口服西地那非50mg的药代动力学没有改变。重度肾损害(肌酐清除率等于≤30ml/分)的志愿受试者,西地那非清除率降低,与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比,药时曲线下面积(AUC)和Cmax几乎加倍。
肝功能不全:肝硬变(Child-Pugh分级A级和B级)志愿受试者的西地那非清除率降低,与同年龄组无肝损害的志愿者相比,AUC和Cmax分别增高84%和47%。因此,年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以25mg为宜。

不良反应/西地那非

在几乎所有的临床研究报告中,昔多芬的副作用主要为头痛、颜面潮红、消化不良。在一组4274例试验报告中,副作用出现率分别为头痛10%、颜面潮红9%、消化不良6%、呼吸道感染6%。所有报导无一例异常勃起报导。则副作用的程度又分为轻度、温和、严重三类。
在心血管副作用方面,18组4274例的临床报告显示78%是轻微的,16%是温和的,6%是严重的。
SteersMD等总结了361例严重勃起功能障碍患者口服昔多芬的双盲、安慰剂对照、固定剂量及可调节剂量研究结果:性生活前1小时服用昔多芬或安慰剂50--100mg,疗程为8周,并用勃起功能国际指标分析其效果,有效率为46%--73%。Goldstein等观察了531例器质性、功能性、混合型勃起功能障碍使用昔多芬的效果和安全性,其中有的合并有高血压、高血脂、糖尿病、心肌缺血等疾病,有的曾接受根治性前列腺切除术。在24周的剂量反应试验中,勃起功能的提高与昔多芬剂量成相关。在性交次数的变化上:25mg、50mg、100mg组分别比基础水平增加60%、84%、100%。勃起时间分别比基础水平增加121%、133%、130%;在12周的剂量可调节试验中,69%的患者能成功的完成性交,而安慰剂对照组22%。
GiulianoF等报导了另一组178组例因脊髓损伤导致勃起功能障碍的患者服用昔多芬后,83%的患者勃起功能增强,80%的患者性交能力增强,治疗组性交成功率为55%,而[3] 安慰剂对照组为0。
WabgerG等报导65岁以上和65岁以下勃起功能障碍患者服用相同剂量昔多芬的治疗效果一致。

禁忌病症/西地那非

服用任何剂型硝酸酯类药物的患者,无论是规律或间断服用,均为禁忌症。对西地那非(万艾可)中任何成分过敏的患者禁用。
注意事项
西地那非的副作用通常轻微而且不会持续很久。有些副作用在服用高剂量西地那非时常发生。
1、常见的副作用是头痛、面部潮红、消化不良,但一般都不会很大的,而且很快消失。
2、比较不常见的副作用包括暂时性视觉色彩改变(如无法区别蓝色和绿色物体或看这类物品有蓝色色晕)、眼睛对光敏感度增加、视物模糊。
3、西地那非*不能与任何形式的硝酸酯类药物混用。如果西地那非与硝酸类药物混服,可能会使您血压降低,导致生命危险。
4、服用西地那非不应同时饮酒,并不是说不能同时饮酒,问题是饮酒会严重减轻西地那非的勃起功效。
5、初次使用,半粒即可!
6、西地那非为成人使用,未满18岁的非成人不得购买。。
【老年患者用药】
健康老年志愿者(≧65岁)的西地那非清除率降低。血药浓度较高,可能同时增加不良事件的发生,故起始剂量以25mg为宜。

药物作用/西地那非

其他药物对西地那非的作用:
体外实验:本品代谢主要通过细胞色素P450 3A4(主要途径)和2C9(次要途径),故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除。
体内实验:健康志愿者同时服用本品50mg和西咪替丁(一种非特异性细胞色素P450抑制剂)800mg,导致血浆内西地那非浓度增高56%。
单剂西地那非100mg与细胞色素P450 3A4的特异性抑制剂红霉素(500mg,一日两次,共5天达到稳态)合用时,西地那非的药时曲线下面积(AUC)升高182%;单剂西地那非100mg与另一种CYP450 3A4抑制剂HIV蛋白酶抑制剂saquinavir合用,达到稳态时(1200mg,一日三次),则后者的Cmax提高140%,AUC增加210%,西地那非不影响后者的药代动力学;酮康唑、伊曲康唑等更强效的CYP450 3A4抑制剂,上述作用可能更大;当与CYP450 3A4抑制剂(如酮康唑、红霉素、西咪替丁)合用时,西地那非的清除率降低。可预测同时服用CYP450 3A4的诱导剂(如利福平)将降低血浆西地那非水平。
单剂抗酸药(氢氧化铝/氢氧化镁)对本品生物利用度没有影响;CYP450 2C9抑制剂(如甲苯磺丁脲、华法令)、CYP450 2D6抑制剂(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、>三环抗抑郁药)、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等,对西地那非的药代动力学没有影响。
襻利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物(N-去甲基西地那非)的AUC增加62%,而非选择性?-受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。
西地那非对其他药物的作用:
体外实验:本品是一种细胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4(IC50 >150μM)的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1μM,故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。
体内试验:高血压患者同时服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg或10mg,仰卧位收缩压平均进一步降低8mmHg,舒张压平均进一步降低7mmHg。未发现经CYP4502C9代谢的甲苯磺丁脲(250mg)和华法令(40mg)与西地那非有明显的相互作用。西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血时间延长。健康志愿者平均*血浆酒精浓度为0.08%时,西地那非(50mg)不增强酒精的降压作用。西地那非(100mg)不影响HIV蛋白酶抑制剂saquinavir、ritonavir稳态时的药代动力学,后二者都是CYP450 3A4的底物。

专利之争/西地那非

虽然辉瑞在全世界绝大多数国家享有西地那非的专利权,但是在一些国家,他们失去了这一特权,这些国家包括南美洲的玻利维亚、哥伦比亚、秘鲁,欧洲的英国等,中华人民共和国国家知识产权局也曾在2004年否决了辉瑞公司提出的西地那非用于治疗阴茎勃起障碍的用途专利申请。2006年6月2日,北京市*中级人民法院判决美国辉瑞制药公司赢得了专利诉求的胜利。
其他西地那非制剂
除了合法的万艾可,还有一些保健品或药品含有西地那非,但这种情况都是非法存在的。

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